El estudio prospectivo europeo sobre cáncer y nutrición (EPIC) (página 2)

MATERIAL Y
MÉTODOS 

Centros participantes 

EPIC es un estudio prospectivo multicéntrico que
se inició en 1993 con la recogida de datos y muestras
de sangre en 23
centros de 10 países europeos: Alemania,
Dinamarca, España,
Francia,
Grecia,
Holanda, Italia, Noruega,
Reino Unido y Suecia7, y que está coordinado
por la Agencia Internacional de Investigación del Cancer (IARC) de
la OMS. En España se realiza en 5 áreas
geográficas (Asturias, Granada, Guipúzcoa, Murcia y
Navarra), con la participación de la Consejería de
Salud y Servicios
Sanitarios del Principado de Asturias, la Delegación de
Salud de Guipúzcoa del Gobierno Vasco,
la Consejería de Sanidad de la Región de Murcia, el
Departamento de Salud del Gobierno de Navarra y la Escuela Andaluza
de Salud
Pública de Granada, siendo coordinado desde el
Servicio de
Epidemiología y Registro del
Cáncer del Instituto Catalán de
Oncología. 

Reclutamiento 

La fase piloto del proyecto EPIC se
desarrolló según los centros y países entre
1990 y 1993, en la que se realizaron una serie de estudios sobre
la validez de los métodos
para evaluar la dieta8, y sobre la factibilidad del
reclutamiento,
la recogida de datos del cuestionario y
de las muestras de sangre.
El trabajo de
campo para la inclusión de individuos en la cohorte, la
obtención de las medidas antropométricas y la
extracción de sangre y almacenamiento de
las muestras tuvo lugar entre 1992 y 1998.

Las personas seleccionadas fueron invitadas por carta a
participar en el estudio (y en su mayoría han firmado un
documento manifestando su consentimiento) y a completar los
cuestionarios de dieta y sobre estilo de vida
y otros factores de riesgo. En
España, finalmente por teléfono o por carta, se les daba una cita
a los participantes para acudir a un centro EPIC con el fin de
realizar las entrevistas,
efectuar una extracción de sangre, obtención de las
medidas antropométricas y revisar y completar los
cuestionarios si era necesario. Los participantes del estudio en
Europa son
personas sanas, en su mayoría de 35 a 69 años, de
ambos sexos, provenientes de diversos orígenes sociales
según los países: población general, donantes de sangre,
afiliados a mutuas y empleados de ciertas empresas. 

Información sobre dieta y sobre otros factores
de riesgo 

Los estudios de validación de los cuestionarios
alimentarios de la fase piloto aportaron una valiosa información para la elaboración del
protocolo final
de recogida de información7. A partir de ellos
se adoptaron diversos métodos de medición de la dieta, mejor adaptados a la
realidad de cada país, que incluyen:

– Cuestionarios semicuantitativos de frecuencia
alimentaria, autoadministrados, con datos sobre unos 260
ítems alimentarios, con estimación
sistemática de la porción individual de ingesta.
Este método fue
usado en el norte de Italia, Holanda, Francia Alemania, y
Grecia.

– Cuestionarios semicuantitativos de frecuencia
alimentaria con una misma porción estándar de
ingesta, utilizado en Dinamarca, Noruega y Umea en
Suecia.

– Cuestionarios de historia de dieta (con
más de 600 ítems alimentarios), administrados
mediante entrevistas, introducidos directamente en formato
informatizado. Este método se utilizó en los cinco
centros de España, mediante un programa
informático especialmente diseñado (NUTRIDIET), y
en Ragusa en el sur de Italia.

– Cuestionario semicuantitativo de frecuencia de
consumo de
alimentos
combinado con un registro del consumo de una semana (diario
dietético) en Inglaterra, o de
frecuencias con un diario de 14 días usado en Malmö,
Suecia.

Además se implementó en EPIC una nueva
aproximación metodológica destinada a calibrar los
instrumentos de
medición de la dieta de los diferentes países,
con el objetivo de
corregir los errores sistemáticos de sobre o
subestimación de la ingesta9. Para ellos se
obtuvo una segunda medición dietética en una
muestra
aleatoria de aproximadamente el 8-10% de cada cohorte, utilizando
en todos los centros un mismo método estandarizado: el
método del recuerdo de la dieta de 24 horas, mediante un
programa informático específicamente desarrollado
para este propósito (EPIC-SOFT)10.

Aparte de la información sobre dieta, se
recogió una amplia información a través de
un cuestionario sobre factores de riesgo no alimentarios, que
incluía historia de consumo de tabaco, actividad
física
ocupacional, deportes y
actividad en el tiempo libre,
consumo de anticonceptivos y uso de terapia hormonal
sustitutoria, historia de la actividad reproductiva, exposición
a ocupaciones de riesgo y antecedentes médicos y
quirúrgicos. En algunos centros, como en España,
esta información se obtuvo mediante entrevista
personal. 

Medidas antropométricas 

En todos los centros EPIC, excepto en Francia, Oxford y
Noruega, se midió la altura, el peso, y la circunferencia
de la cintura y cadera, utilizando un protocolo similar y
estandarizado11. En estos otros centros la
información fue reportada por los propios sujetos y se
realizó una medición en una submuestra de los
mismos.

Extracción de muestras de
sangre 

Se siguió un procedimiento
uniforme para la extracción y almacenamiento de las
muestras de sangre7. Las muestras se fraccionaron en
alícuotas en 28 pajuelas de plástico
de 0,5 ml: 12 de plasma, 8 de suero, 4 de eritrocitos y 4 de
células
blancas (buffy-coat) para la obtención de ADN. Se
dividieron en dos partes iguales de 14 pajuelas cada una; una
parte se almacenó en el centro en que se habían
recogido y la otra se envió a Lyon a la IARC. En ambos
casos las muestras se guardaron en contenedores de
nitrógeno líquido a
-196ºC. 

Individuos participantes 

Finalmente se han incluido en EPIC 519.978 individuos
(de los cuales 366.521 son mujeres) (tabla 1). En 385.719 de
ellos se dispone de las muestras de sangre para análisis de laboratorio.
La información de la dieta mediante el recuerdo de 24
horas se obtuvo en una submuestra de 36.900 sujetos, que
corresponde aproximadamente al 8 % de la
cohorte. 

Seguimiento 

Se realiza un seguimiento de toda la cohorte con el
objetivo de identificar todos los nuevos casos de cáncer
producidos, los casos fallecidos y conocer además el estado
vital. Para los casos de cáncer se utiliza un protocolo
muy detallado para la recolección y estandarización
de los datos clínicos y anatomo-patológicos para
cada localización tumoral (Guidelines for collection
and end-point data in the EPIC Study, IARC 1998). La
identificación de los nuevos casos de cáncer se
basa principalmente en el enlace de bases de datos de
la cohorte con los registros de
cáncer de base poblacional en siete de los países
participantes (Dinamarca, Italia, Holanda, España, Suecia,
Noruega y el Reino Unido), donde el estudio se desarrolla en
áreas geográficas cubiertas por registros de base
poblacional. En los otros tres países (Francia, Alemania y
Grecia) se basa en una combinación de métodos que
incluye la revisión de datos de seguros
médicos, registros de anatomía
patológica, así como un seguimiento activo de los
propios sujetos del estudio o de sus parientes y conocidos. La
fecha y causa de muerte se
recoge a partir de los registros nacionales de mortalidad. En
España se hace gracias a un convenio especial firmado con
el INE.

Los participantes en EPIC de la mayor parte de los
centros Europeos han sido además contactados al menos a
los 3-4 años de su inclusión en el estudio,
mediante cuestionarios de seguimiento enviados por correo o
aplicados telefónicamente, con el objetivo de recabar
información sobre algunos cambios en hábitos y el
estilo de vida, de variables que
cambian con el tiempo y que se sabe que están fuertemente
relacionadas con el riesgo de cáncer: hábito de
fumar, consumo de bebidas alcohólicas, actividad
física, peso, historia reproductiva, consumo hormonal y
aparición de nuevas patologías. En España se
ha logrado contactar a más del 96 % de la cohorte con un
cuestionario telefónico aplicado a los 3 años del
reclutamiento (Tabla 1).

Casos de cáncer 

En la actualidad se cumplen aproximadamente de promedio
los primeros 6 años de seguimiento de la cohorte y se ha
comenzado la fase de análisis. Se han identificado hasta
la fecha 24.195 casos de cáncer (7.272 en varones y 16.923
en mujeres). El número de casos de cáncer para las
localizaciones tumorales más frecuentes y centro,
identificados en la cohorte EPIC hasta la fecha se presenta en la
tabla 2.  

Casos fallecidos 

Hay, por otro lado, 12.069 individuos fallecidos dentro
de la cohorte por diversas causas. De ellos 673 son de la cohorte
española. 

Grupos de trabajo 

La fase actual es una fase de análisis y
presentación de resultados. La estructura que
se ha adoptado es la de grupos de
trabajo. Cada grupo
está liderado por un experto en el tema perteceniente a un
centro EPIC, con representantes adheridos voluntariamente de cada
uno de los otros centros, que incluye a veces la
participación de profesionales externos a EPIC con
experiencia científica en el tema y que colaboran en
aspectos específicos (análisis de laboratorio,
análisis genético, etc.). Inicialmente se
organizaron grupos de trabajo para el análisis descriptivo
de la información recogida (grupos alimentarios, actividad
física, obesidad y
medidas antropométricas, factores hormonales y
reproductivos, etc.), para el desarrollo de
las Tablas de Composición de Alimentos, y algunos otros
grupos sobre aspectos metodológicos (análisis
estadístico, marcadores biológicos,
etc.).

Existe así mismo un grupo para estudiar la
asociación entre factores alimentarios y de estilo de vida
y el riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular
(EPIC-HEART) y otro (PIC-ELDERLY) que trata de identificar
diferentes patrones dietéticos en los europeos mayores de
60 años y estudiar el papel de la dieta sobre la
longevidad.

Posteriormente se han constituido grupos de trabajo para
las localizaciones tumorales más frecuentes, que
están desarrollando la principal producción científica de EPIC. Entre
ellos cabe destacar los estudios sobre interacción de factores alimentarios y
ambientales con factores de susceptibilidad genética y
hormonales, que están en marcha en relación al
cáncer de
mama y cáncer de
próstata a través de un consorcio de estudios
de cohorte financiado por el Instituto Nacional del Cáncer
de EEUU. Un estudio en relación al cáncer
gástrico, sobre factores alimentarios, marcadores
bioquímicos, prevalencia de infección por
Helicobacter pylori y susceptibilidad genética a
través de un proyecto (EUR-GAST) financiado por el 5º
Programa Marco (5º PM) de la Comisión Europea.
Está asimismo en marcha otro proyecto sobre factores
ambientales (GEN-AIR) y genéticos y riesgo de
cáncer en no fumadores, financiado también por el
5º PM de la Comisión Europea. A nivel de
EPIC-España esta en marcha un estudio en
colaboración con otros centros sobre «Biomarcadores
de cancerígenos de la dieta (aminas heterocíclicas,
hidrocarburos
policíclicos aromáticos, pesticidas organoclorados
y policlorobifenilos) su relación con la ingesta
alimentaria y la susceptibilidad genética»
financiado por el FIS. 

Principales resultados obtenidos hasta la
fecha 

Cada equipo científico de cada país
participante ha realizado un análisis descriptivo de sus
propios datos y ha ido publicando sus respectivos resultados. Los
primeros resultados importantes correspondientes a todas las
cohortes incluidas en EPIC, sobre la comparación del
consumo alimentario de cada centro, se han publicado en un
suplemento de una revista
europea de nutrición12, que describe,
además, otras características de la cohorte. Las
publicaciones que cada centro ha realizado a partir de la
información recogida en la cohorte EPIC de cada
país se pueden consultar en la web de EPIC
(www.iarc.fr/EPIC/) y las específicas de EPIC
España en nuestra web (www.epic-spain.com/). Durante una
Conferencia
Europea sobre Nutrición y
Cáncer13, realizada en Lyon en el 2001 se
presentaron resultados preliminares de la asociación
encontrada en EPIC entre grupos alimentarios y diversas
localizaciones tumorales

Los primeros resultados obtenidos en EPIC sobre la
relación de factores de riesgo de cáncer y
publicados hasta la fecha son los siguientes:

Respecto al cáncer de colon y recto se ha
confirmado un efecto protector del alto consumo de fibra
alimentaria14. Sobre 1.065 casos incidentes de colon y
recto, utilizando la medida calibrada de la ingesta, se
encontró una reducción del 42 % en la probabilidad de
tener este tumor (RR= 0,58; 95 IC 0,41-0,85) para el quintil
más alto vs el quintil más bajo de ingesta. El
efecto se observó para todo tipo de fibras, tanto
provenientes de cereales, como de vegetales y frutas. El
resultado tiene una gran trascendencia científica porque
resultados de otras cohortes, especialmente de EEUU,
habían cuestionado este efecto protector de las fibras.
Así mismo, el análisis preliminar del elevado
consumo de frutas y verduras, muestra que estas tienen un efecto
protector sobre el riesgo de cáncer de colon y
recto13 y sobre el tracto digestivo
superior13.

En relación al cáncer de
próstata sobre 1.104 casos incidentes no se ha
observado ninguna asociación con el consumo de frutas y
verduras15, lo que sugiere que su consumo total de
frutas y verduras no está asociado con el riesgo de
padecer este cáncer. Las evidencias
científicas previas indicaban que esta asociación
era poco probable, por lo que el resultado de EPIC confirma esta
apreciación.

Respecto al cáncer de pulmón un
primer análisis sobre 860 casos incidentes ha
observado16 un efecto protector del consumo de frutas
y no asociación sobre el consumo de verduras. La evidencia
científica previa disponible indicaba que el efecto
protector del alto consumo de frutas es probable, mientras que el
del consumo de verduras es posible17.

Sobre cáncer de estómago, un primer
resultado publicado18 basado en 274 casos incidentes,
ha mostrado una asociación con el consumo del tabaco, que
afecta similarmente a los dos sexos, y con una relación
dosis respuesta. Uno de cada 5 casos de cáncer de
estómago en esta cohorte europea pueden deberse al consumo
de tabaco.

Por último, en relación al
cáncer de mama, si bien aún no están
disponibles los resultados definitivos del EPIC sobre la
controvertida posible asociación con el consumo de
grasas
saturadas, datos de EPIC en Cambridge19 muestran
resultados de sumo interés.
Se ha observado en este centro, que ha utilizado dos medidas
simultaneas de medición del consumo habitual: un
cuestionario de frecuencias y un diario de 7 días, se ha
visto que en relación al cuestionario de frecuencias no se
observa asociación con el consumo de grasas saturadas,
pero de acuerdo al diario dietético, un consumo sobre los
35 grs diarios dobla el riesgo de tener un cáncer de mama
en comparación a las mujeres con un consumo de 10 o menos
grs al día. Esto confirmaría la asociación
con las grasas saturadas y a la vez mostraría que los
estudios de cohorte que no observaron esta asociación fue
porque utilizaron cuestionarios de frecuencia con un importante
grado de error de medición y en poblaciones con muy poca
variación del nivel de consumo, que representa las peores
condiciones para poner en evidencia esta
asociación.

Varios artículos mostrando primeros resultados
sobre factores alimentarios y el riesgo de cáncer de mama,
tumores de vías digestivas altas, así como otros en
relación al cáncer de colon y recto,
próstata, pulmón y estómago están en
preparación.

CONCLUSIONES

EPIC es un amplio estudio multicéntrico de
cohortes de 10 países de Europa, cuya constitución y seguimiento ha representado
y representa un enorme esfuerzo y una cuantiosa inversión de recursos
económicos y humanos. La completa información
recogida y el inmenso banco de muestras
biológicas establecido hacen de EPIC el estudio
epidemiológico prospectivo más amplio existente en
el mundo. Constituye una oportunidad única para la
investigación científica de la
relación etiopatogénica de la dieta y otros
factores ambientales y de estilo de vida con el cáncer,
y las interacciones con factores genéticos,
metabólicos y hormonales, tanto en tumores de alta
frecuencia como de tumores raros. Representa además una
oportunidad única para analizar exposiciones de patrones
de dieta, como la dieta Mediterránea, o exposiciones
específicas de alimentos o grupos de alimentos de ciertas
regiones de Europa.

A la vez, como en todo estudio de cohorte prospectivo,
es una oportunidad especial para investigar las asociaciones de
la alimentación, el estilo de vida y la
variabilidad genética en relación a otras
patologías crónicas como la cardiopatía
isquémica, la diabetes, la
obesidad, etcétera.

EPIC merece por ello el apoyo y el soporte continuado de
las administraciones públicas y organismos de
financiación de la investigación en Europa
así como de otros organismos
internacionales. 

BIBLIOGRAFÍA

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Carlos A. González*$(1), Carmen Navarro*(2),
Carmen Martínez*(3), José R. Quirós*(4),
Miren Dorronsoro*(5), Aurelio Barricarte*(6), María
José Tormo** (2), Antonio Agudo**(1), María Dolores
Chirlaque**(2), Pilar Amiano**(5), Eva Ardanaz**(6), Guillem
Pera*(1), María José Sánchez**(3), Antonio
Berenguer**(1)

* Investigador Principal
** Investigador
$ Coordinador del Estudio EPIC
(1) Institut Català d'Oncologia, Barcelona.
(2) Consejería de Sanidad. Murcia
(3) Escuela Andaluza de Salud Pública. Granada
(4) Consejería de Salud y Servicios Sanitarios del
Principado de Asturias. Oviedo
(5) Dirección de Salud de Gipuzkoa. San
Sebastian
(6) Departamento de Salud de Navarra. Pamplona.
(#) El estudio EPIC ha recibido financiación del programa
Europa Contra el Cáncer de la UE (Agreement
SOC 99CVF2-034), del Fondo de Investigaciones
Sanitarias (FIS) (Exp. 99-0024) y de las Comunidades
Autónomas e
Instituciones
participantes. En su inicio recibió además una
ayuda de la Fundación Científica de la AECC.
Algunos
centros reciben ayuda de la Red de centros de
epidemiología y salud pública del Instituto Carlos
III.  
Correspondencia: Carlos A. González. Servicio de
Epidemiología y Registro del Cáncer. Institut
Català d'Oncologia (ICO). Av. Gran Vía s/n, km 2,7.
08907 L'Hospitalet. Barcelona.